基因编辑技术增强了治疗癌症的T细胞免疫疗法

　　去年，食品和药物管理局批准了批治疗癌症的细胞免疫疗法。这些疗法包括收集患者自身的免疫细胞——称为T细胞——并对其进行增压，以控制和攻击特定的血液癌症，如难以治疗的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。

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　　但是到目前为止，如果T细胞本身是癌性的，这些T细胞免疫疗法——称为CAR-T细胞——就不能使用。尽管增压T细胞可以杀死癌细胞，但它们也可以杀死对方，因为它们非常相似。

　　圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家现在已经使用基因编辑技术CRISPR来设计人类T细胞，这种细胞可以攻击人类T细胞癌症，而不会屈服于友好的火力。

　　这项在老鼠身上评估这种方法的研究发表在网上的期刊上白血病。

　　研究人员还设计了T细胞，这样任何捐赠者的T细胞都可以使用。不需要具有相似免疫力的“匹配”供体，患者自身的T细胞也不需要，这一点很重要，原因显而易见:患者自身的许多T细胞都是癌性的。

　　“癌细胞和健康的T细胞表面有完全相同的蛋白质——CD7，”资深作者约翰·F·迪普西奥、医学博士、弗吉尼亚大学和萨姆·J·高尔曼肿瘤学教授说。

　　DiPersio的团队首先针对CD7产生了一种新的CAR-T策略，允许靶向和杀死表面有CD7的所有细胞。

　　“但是如果我们将T细胞编程为靶向CD7，它们会攻击癌细胞和彼此，从而破坏这种方法，”迪佩尔西奥说。“为了防止这种T细胞自相残杀，我们使用CRISPR/Cas9基因编辑从健康的T细胞中去除CD7，因此它们不再携带目标。”

　　迪佩尔西奥在华盛顿大学医学院的Siteman癌症中心和巴恩斯犹太医院治疗病人，他和他的同事也使用CRISPR基因编辑来同时消除治疗性T细胞将健康组织视为外来组织的能力。

　　为此，他们基因删除了T细胞受体α( TCrA )亚单位。这样，来自任何正常供体的T细胞都可以被使用，而不会有危及生命的毒性风险，例如移植物抗宿主疾病，在这种疾病中T细胞攻击受体的器官，有时会导致死亡。这种新方法也可能对CAR-T领域有广泛的影响，允许使用任何健康供体的治疗性T细胞。健康的T细胞可以被提前收集，并为任何复发的T细胞恶性肿瘤患者储存。

　　作者马修·L·库珀博士是医学讲师，他说:“我们已经对这些T细胞进行了基因改造，这样它们就不会引起移植物抗宿主疾病，但仍然可以杀死癌细胞。”。“这种方法的另一个好处是患者在诊断后可以更快地接受这种治疗。我们不需要采集病人自己的T细胞，然后修改它们，这需要时间。我们也不需要找到匹配的捐赠者。我们可以从任何健康的捐献者身上收集T细胞，并提前准备好基因编辑的T细胞，这种策略被称为“现成的”CAR-T细胞疗法。”

　　研究人员证明，这种方法对患有T细胞急性淋巴细胞白血病( T-ALL )的小鼠有效，T - ALL取自患者。用靶向CD7的基因编辑T细胞治疗的小鼠存活了65天，相比之下，接受靶向不同蛋白质的工程T细胞的对照组存活了31天。研究人员还在接受缺乏将健康组织视为外来组织的分子机制的T细胞的小鼠中，没有发现移植物抗宿主疾病的证据。他们还发现，治疗性T细胞在初次注射后至少在血液中保留了六周，这表明如果癌细胞返回，它可能会再次上升，杀死癌细胞。

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　　库珀说:“T细胞恶性肿瘤代表了一类毁灭性的血癌，在患有该疾病的儿童和成人中复发率和死亡率很高。”。“为了开发种临床上可行的针对这类癌症的靶向治疗，我们正在扩大基因编辑的CAR-T细胞的生产，以进行临床试验，我们希望在Siteman癌症中心完成这项工作。”