溃疡性结肠炎的病因尚未完全明确，目前认为，本病的发生是由免疫因素、遗传因素、环境因素和感染因素共同作用的结果。
1.遗传
据国外文献统计，溃疡性结肠炎患者的直系亲属中，15%～30%的人发病。此外双胞胎的研究表明，单合子比双合子更容易发病，提示本病的发生可能与遗传因素有关。
2.自身免疫反应
多数学者认为本病属于自身免疫性疾病。因为本病并发自身免疫病者较多，肾上腺皮质激素能使病情缓解，在部分患者的血清中可查到抗结肠上皮细胞抗体。某些患者感染肠道菌后，可与结肠上皮细胞抗原起免疫反应，因此怀疑结肠炎的发生可能与细胞免疫异常有关。
3.环境因素
溃疡性结肠炎在发达的国家和地区发病率更高，可能与生活习惯和生活方式有关，吸烟、阑尾切除、服用避孕药等都可增加溃疡性结肠炎发病的危险性。
4.感染因素
尽管到目前为止还没有分离出一种与溃疡性结肠炎发病密切相关的感染因子，也不能确定其与细菌、病毒感染的直接关系，但本病发病前多数有肠道感染史，因此认为肠道感染可能是一种诱发因素。
5.其他
有人认为精神因素在发病中起一定作用，患者多有某些性格特征，对于生活中重大事件的心理承受能力和适应性差，属心身疾病一类。部分患者表现为对某类食物过敏，如牛奶等。当进食该类食物后常可引起复发，禁食此类食物后病情可好转或消失。也有学者认为肠道内致病菌与正常菌群的比例失调是溃疡性结肠炎发病的触发点。
